容器包装密封完整性检测方法有哪些 ----上海奇宜仪器分享详细介绍

容器包装密封完整性检测方法有哪些 ----上海奇宜仪器分享

无菌制剂容器包装密封完整性的检测标准日益严格，国内外众多仪器设备公司研发了基于激光检测或高压放电检测技术的仪器或设备。

美国药典USP 1207及中国2015版无菌药品GMP检查指南都明确提到了无菌药品容器的密封完整性检测，美国药典USP 1207更是详细阐述了3种确定性检测方法：激光法、高压放电法和真空衰减法。

对比传统的微生物挑战法、色水法，激光法、高压放电法和真空衰减法这三种方法具有无损、定量、精度高等优点，受部分FDA及欧盟审计官的明确推荐。

目前，验证方法大致分以下三大类：

1）微生物挑战验证方法，包括微生物挑战法；

2）化学验证方法，包括染色侵入法，即色水法；

3）物理验证方法，包括高压放电法、真空衰减法和激光顶空分析法。

这些验证方法的原理和特点有哪些呢？下面分别详述

***种方法：微生物挑战法，就是用微生物侵入实验对制药容器轧盖密封系统进行挑战性试验，以确认轧盖后容器密封系统的完好性。

首先，在西林瓶中灌入已灭菌的培养基，经过正常的生产线进行抽真空、压塞、轧盖后，将容器密封面浸入高浓度（如108个/ml）运动性菌液中，一段时间后取出，对容器外表面消毒并在合适的环境中放置一段时间后检查是否有微生物浸入，以此确认容器封装口的密封完整性。同时，须做阳性对照试验，确认培养基的促菌生长能力。

***种方法：染色侵入法，即色水法。美国药典USP 1207将色水法和微生物挑战法归类为概率性检测方法。

 基本流程是将无菌制剂容器置于密闭的环境中，然后抽真空至一定真空度，再灌入染色液（例如0.1%亚甲基蓝水溶液），然后恢复至正常气压并保持一段时间，存在破口的无菌制剂容器由于存在内外压差，染色液将进入容器内部，然后通过肉眼即可将存在密封完整性缺陷的容器检出。

这是一种使用简单且有效率的检漏方法，几十年来在制药行业得到了广泛应用，包括USP 31<381> PH.Eur.3.2.9，ISO 8362-5 Annex C，Modified ISO等机构对染色液、真空度、真空度保持时间、常压保持时间等参数进行了明确规定。但染色侵入法检测灵敏度、可靠性不高，是一种破坏性、非定量的检测方法，同时存在微小漏孔容易堵塞、染料在更大体积中被稀释、染料褪色、样品污染等风险，将逐步被无损、定量的检漏方法所替代。

第三种方法：真空衰减法是一种确定性检漏方法。作为一种无损、可靠的检漏方法，检测精度可达1.5μm。此方法获得了FDA推荐，ASTM（美国材料试验学会）对此方法推出了包装容器无损检漏的测试标准ASTM F2338-09。

它的基本原理是将无菌制剂容器置于专门的测试腔体中，对测试腔体抽真空，容器内外压差使得容器内部气体通过漏孔泄漏进入测试腔体，主机压力传感器监测到压力的变化，将压力变化值和参考值做比较，以判定容器是否合格。

真空衰
减法测量原理

1) 抽真空：在抽真空阶段，如果在***的抽真空时间内，实际真空度无法达到参考真空度，那么包装有大漏。

2) 保压：在保压阶段，如果在***的保压时间内，实际真空度无法达到参考真空度，那么包装有中漏。

3) 测试：在测试阶段，如果实际dp值大于参考dp值，那么包装有小漏。

    由于真空衰减法独特的原理特性，对容器的外观与内容物要求不高，不仅可检测水剂、冻干粉剂类药品容器泄露，也适用于塑料、铝塑等包装容器。真空衰减法检测精度与测量时间密切相关，一般需要数秒、甚至数十秒，因此一般将其用于无菌制剂容器的抽样检测。欧美已经开发出了在线式真空衰减法检测机器，速度可达600瓶/分钟，但机械结构占用空间大，价格十分昂贵。

第四种方法：激光检测法它是检测无菌制剂容器密封完整性的一种无损、定量方法，该方法获得了FDA、美国药典及欧盟药典推荐，检测精度优于1μm。氧气分子对760nm激光具有吸收效应，根据Beer-Lamber（比尔-朗伯）光学吸收定律，被测气体对激光的吸收量与气体浓度成正比，通过光学相干技术获得激光的二次谐波光谱图，二次谐波光谱图的幅值变化与容器中氧气浓度相对应，从而判断容器的密封完整性。

   在冻干粉剂工艺中，为了使固态水更好的升华，会对无菌制剂容器抽真空加塞封装，对氧气敏感的有关水剂类药品会在灌装过程进行充氮工艺，封装中加塞、轧盖或者容器自身瑕疵都可能使容器内部与外界连通，从而发生气体交换，使容器内部氧气浓度增加。

   激光密封完整检测方法在检测速度（低于100ms）、检测精度及在线检测模块化集成（可达600瓶/分钟）方面都具有优势，但只适用于无菌制剂容器抽真空、或者充氮的产品，且需要容器壁透明、均匀。

   另一个其他检测方法无法实现的优势是可以检测容器的临时性泄露，在实际检测中发现，有些容器通过真空衰减法检测合格的产品，激光检测法却判定为密封完整性缺失，造成检测差异的原因是冻干工艺中压塞是在真空环境中进行，而轧盖是在大气压环境下进行，当胶塞与容器接触不好时，在轧盖之前气体就迅速进入了容器内部，致使真空度缺失，而轧盖后，胶塞与容器紧密贴合，整个容器处于密封状态，此时容器内部与外界环境并不连通，真空衰减法不能测量出容器内部真空度发生的变化。

  第五种检测方法：高压放电检漏法。它是一种基于不同漏孔下导电特性差异的一种密封完整性检测方法，在容器上加上高压电，有漏孔时电流会***增大，可以通过设置阈值来确定容器是否泄露，此方法无损可靠，获得美国药典USP1207、FDA认可。检测需要容器中的药液电导率达到5μS/cm，适用于安瓿水针、西林瓶水针、口服液、三合一及软袋等的密封完整性检查。

  高压放电检漏法检测精度优于1μm，检测速度可达600瓶/分钟，适用于药厂大规模在线检测。此方法相比于染色浸入法在效率与精度方面大大提高，相比真空衰减法在技术复杂性与价格方面具有***优势，国内已经有不少厂家能够研发此机器，很多药厂也已经采用了高压放电检漏机来进行生产。